Identificata
una regolazione GABAergica del locus
coeruleus
LORENZO
L. BORGIA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XVI – 02 febbraio 2019.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: AGGIORNAMENTO]
Il locus coeruleus, noto in
neurofisiologia soprattutto per il suo ruolo nelle risposte allo stress, costituisce il principale
aggregato di neuroni noradrenergici del nostro encefalo e di quello dei
mammiferi in generale. Da tempo si studia la partecipazione dei neuroni
catecolaminergici di questa formazione grigia alle reazioni di attivazione che interessano
la cognizione, influenzando l’attenzione e l’elaborazione dell’informazione
percettiva, ma il meccanismo che controlla le differenti modalità funzionali
del locus coeruleus è rimasto fino ad
oggi sconosciuto.
Ora,
una sperimentazione condotta da Vincent Breton-Provencher e Mriganka Sur, ha
rivelato l’esistenza di una popolazione locale di interneuroni GABA-ergici
quale elemento chiave di un circuito capace di modulare l’attività dei neuroni
noradrenergici e le conseguenti risposte di arousal.
(Vincent Breton-Provencher & Mriganka Sur, Active control of arousal
by a locus coeruleus GABAergic circuit. Nature Neuroscience 22:
218-228, 2019).
La provenienza degli autori è la seguente: Picower
Institute for Learning and Memory, Department of Brain and Cognitive Science,
Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA (USA).
Si
riporta, per consentire un migliore inquadramento, un’introduzione al locus coeruleus.
“Nella parte superiore laterale del triangolo pontino del pavimento del quarto ventricolo, poco oltre la fossetta superiore che corrisponde al nucleo masticatorio del trigemino, si estende una piccola superficie allungata, alta circa 5 millimetri, di colore grigio ardesia o bluastro, dai confini sfumati: il locus coeruleus[1]. Non raramente questa formazione, che presenta talvolta pieghe longitudinali descritte col nome di rugae loci coerulei, è mascherata dalla sostanza bianca e dall’ependima del pavimento ventricolare che, rimosse, consentono di riconoscere dalla tinta questa piccola area dove termina una delle radici del trigemino. Proprio la sua particolare colorazione attrasse l’attenzione degli antichi morfologi, che ne individuarono la ragione nell’accumulo all’interno delle sue cellule di un pigmento, al quale diedero il nome di substantia ferruginosa.
Molti studiosi hanno subito il fascino costituito dalla sfumatura azzurrognola di questa formazione situata in un’area densa di rapporti fra nuclei di nervi cranici nel Ponte di Varolio, una sezione del nevrasse posta nella transizione troncoencefalica fra midollo spinale, cervelletto e cervello. Inizialmente furono indagati i rapporti topografici del locus coeruleus con il nucleo mesencefalico del trigemino, col nucleo intercalato e il nucleo motore dorsale del vago, senza riuscire a formulare ipotesi funzionali (Peele)[2].
Il solo criterio della morfologia macroscopica non avrebbe potuto consentire progressi conoscitivi, perché la particolarità di questo aggregato neuronico risiede nella massiccia presenza di un unico neurotrasmettitore nella maggioranza assoluta delle sue cellule: la noradrenalina. Infatti, fino a quando gli istologi del sistema nervoso centrale non poterono visualizzare i composti monoamminici endogeni, non fu possibile riconoscere la caratteristica più importante del locus coeruleus, ossia quella di essere la principale origine di proiezioni assoniche noradrenergiche di tutto il sistema nervoso centrale dei mammiferi.
Lo sviluppo dei metodi di istofluorescenza per le monoammine da parte di ricercatori svedesi portò ad una pletora di studi, fra i quali vi fu il noto lavoro di Loizou pubblicato nel 1969 da Brain Research, che fece registrare un record di citazioni e divenne il principale riferimento nel fascicolo monografico dedicato alle celebrazioni per il 50° anniversario della rivista. L’articolo di Loizou ha contribuito in modo significativo alla costituzione di scuole di ricerca che hanno alimentato nel corso dei decenni l’indagine sperimentale volta alla comprensione del ruolo e dei meccanismi del sistema noradrenergico del locus coeruleus (LC-NE, da locus coeruleus norepinephrine system) nell’economia del controllo cerebrale dell’organismo e nel comportamento animale e umano.
Nella parte superiore laterale del triangolo pontino del pavimento del quarto ventricolo, poco oltre la fossetta superiore che corrisponde al nucleo masticatorio del trigemino, si estende una piccola superficie allungata, alta circa 5 millimetri, di colore grigio ardesia o bluastro, dai confini sfumati: il locus coeruleus[3]”[4].
Si riprende dallo stesso articolo: “Nel 1946 il farmacologo von Euler identificò nella nor-epinefrina o noradrenalina il neurotrasmettitore principale delle fibre nervose del sistema simpatico. Il nome del composto, che non è altro che una molecola di adrenalina priva del radicale metilico legato all’atomo di azoto (N) del gruppo amminico, deriva dall’acronimo in tedesco NOR, da N Onhe (senza) Radikal[5]. La scoperta di von Euler fu epocale, perché dagli studi degli anni Trenta di Cannon, Loewi ed altri, si era ritenuto che la stessa molecola (adrenalina) agisse da neurotrasmettitore e da ormone della midollare del surrene. Nel 1954 Vogt fornì la prima evidenza che la noradrenalina è mediatrice dell’impulso nervoso nelle giunzioni sinaptiche centrali. L’esclusiva presenza di noradrenalina nelle sinapsi[6] definì uno specifico ruolo da neurotrasmettitore che, per gli studi sul sistema nervoso centrale dei decenni successivi, divenne paradigmatico[7]. Dopo la messa a punto dei già menzionati metodi di istofluorescenza per le monoammine, si ebbe letteralmente un’esplosione della ricerca sulle monoammine nel sistema nervoso centrale con un numero impressionante di studi istologici, biochimici, fisiologici, farmacologici e clinici sulla noradrenalina. Ma solo dagli anni Ottanta si sono cominciate a comprendere realmente le funzioni di questa amina biogena nel cervello dei mammiferi e in quello umano in particolare, grazie ai progressi compiuti nella conoscenza della fisiologia e della regolazione dei neuroni norepinefrinici del locus coeruleus.
Infatti, i primi studi che hanno consentito di tracciare la direzione degli assoni delle cellule nervose di questo aggregato nucleare pontino bilaterale e simmetrico, avevano rivelato una straordinaria ed impressionante diffusione a raggiera all’interno del cervello, senza però suggerire definite indicazioni sul ruolo fisiologico. Si parlava di una rete terminale diffusa all’interno del nevrasse che nei primati poteva contenere circa il 70% di tutta la noradrenalina del cervello[8]. Ricordiamo, in proposito, che altre stime condotte sul cervello dei roditori si erano attestate intorno al 50 %.
In un’autorevole rassegna del 1983 (Foote et al.)[9] si presentavano studi a sostegno dell’importanza del sistema LC-NE nella vigilanza e nell’orientamento globale del comportamento verso stimoli sensoriali ambientali imperativi. Negli anni seguenti, l’emergere di dati riguardanti la regolazione periferica vegetativa dei neuroni del locus coeruleus nel cervello, ha fornito nuovi elementi biologici alla fisiologia mentale e comportamentale, che hanno suggerito una visione più integrata del ruolo del sistema LC-NE nel funzionamento complessivo di un organismo, inteso sia in senso tradizionalmente fisiologico sia come unità somatopsichica[10].
Le nozioni accumulate negli studi dei tre decenni successivi possono essere sintetizzate con uno stralcio tratto dalla voce locus coeruleus della nostra rubrica “AlfaBeta” (v.): “…I suoi neuroni sono provvisti di lunghi assoni che proiettano in numerosi siti, costituendo un’unità neurofunzionale distinta. Questo sistema risponde ad una grande varietà di agenti stressanti esterni e segnali di distress interno – quale il crollo della pressione arteriosa per una emorragia – e rappresenta una stazione centrale di collegamento per stimoli provenienti da diverse aree, che integra attivando rapidamente e globalmente sia le risposte centrali che quelle periferiche allo stress. È stato dimostrato che può funzionare secondo vari gradi di attivazione e non secondo un meccanismo “tutto o nulla”. Il locus coeruleus ha una parte importante nella patogenesi del disturbo post-traumatico da stress e nella depressione da stress. In sintesi: eventi stressanti o minacciosi riconosciuti ed elaborati dalla corteccia cerebrale raggiungono l’amigdala, che può essere attivata anche da evocazioni o stimoli elaborati inconsciamente; l’amigdala rilascia il CRH che attiva la produzione simpatico-midollare di adrenalina e stimola l’asse ACTH-cortisolo, preparando l’organismo alla fuga o all’attacco. Se lo stress perdura o è molto intenso, il cortisolo attiva il locus coeruleus che, mediante la noradrenalina, stimola l’amigdala a produrre CRH innescando il circolo vizioso responsabile della patogenesi. Oltre che nella risposta allo stress, il locus coeruleus interviene nei processi alla base delle crisi di astinenza e della cosiddetta dipendenza fisica dalle sostanze psicotrope d’abuso”[11].
Ritorniamo allo studio di Vincent
Breton-Provencher e Mriganka Sur.
La sperimentazione condotta dai due
ricercatori del MIT ha consentito di identificare quale regolatrice
dell’attivazione delle cellule noradrenergiche del locus coeruleus una popolazione di interneuroni inibitoria, che
utilizza l’acido γ-amminobutirrico (GABA) per la segnalazione come la
maggior parte dei neuroni inibitori dell’encefalo.
In sostanza, l’attivazione del locus coeruleus che si accompagna ad
ansia e stress richiede un maggior input cognitivo per essere controllata;
su questo principio si basano alcuni comportamenti naturali osservati nei
roditori e, soprattutto, e le tecniche di terapia cognitivo-comportamentale
volte a ridurre l’ansia. Questo input
cognitivo in grado di contrastare e ridurre l’attivazione del locus coeruleus è risultato provenire da
circa 50 regioni intensamente connesse. Tali aree portatrici di segnalazioni
legate all’elaborazione di stimoli percettivo-cognitivi inviano assoni che
formano sinapsi sia con i neuroni eccitatori catecolaminergici sia con gli
interneuroni inibitori.
Sono stati eseguiti esperimenti di
tracciatura retrograda che hanno consentito di accertare che l’input diretto agli interneuroni
GABA-ergici e alle cellule noradrenergiche proviene da regioni simili, sebbene
alcune regioni forniscano informazioni differenziali fra un sottotipo e
l’altro.
Le registrazioni dell’attività elettrica dei
neuroni del locus coeruleus
evidenziano l’esistenza di due modalità
di risposta della popolazione di neuroni GABA: 1) l’attività dei picchi di
potenziali d’azione (spiking) è
correlata con le risposte delle popolazioni neuroniche noradrenergiche; 2)
l’attività dei picchi di potenziali d’azione (spiking) è anti-correlata con le risposte dei neuroni rilascianti
noradrenalina. Le due modalità riflettono: 1) input anatomicamente simili e funzionalmente coincidenti e 2) input differenti e non coincidenti, diretti
ai neuroni eccitatori catecolaminergici e inibitori GABA-ergici.
L’osservazione sperimentale ha dimostrato che
1) la segnalazione neuronica coincidente controlla
l’acquisizione di risposte di allerta
mediate dall’uscita dei neuroni noradrenergici, mentre 2) la segnalazione non coincidente, come
quella proveniente dalla corteccia prefrontale e diretta al locus coeruleus, modifica i livelli globali di arousal.
Presi nell’insieme, i risultati ottenuti da Vincent
Breton-Provencher e Mriganka Sur, per i cui dettagli si rinvia alla lettura del
testo integrale del lavoro originale, dimostrano l’esistenza di modi distinti
mediante i quali la popolazione inibitoria del locus coeruleus regola l’attivazione dello stato di allerta o
allarme nel cervello.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento
connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il
motore interno nella pagina “CERCA”).
Lorenzo
L. Borgia
BM&L-02 febbraio 2019
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[1] In una descrizione anatomica semplificata, che non consideri il triangolo pontino, la sua localizzazione è riferita alla parte superiore e mediale del pavimento del quarto ventricolo. Alcuni manuali indicano semplicemente come sede il Ponte dorsale, non considerando l’accesso dal quarto ventricolo dell’osservazione reale nella pratica di sala settoria. Nel trattato di anatomia umana Testut-Latarjet (3 riferimenti nel III vol., ed uno nel IV) e nel Gray’s Anatomy (edizione XXXIX del 2005) si trovano ulteriori elementi descrittivi. In termini linguistici, la denominazione locus coeruleus introdotta dagli antichi anatomisti non è corretta, perché l’ortografia latina è locus caeruleus.
[2] Testut-Latarjet, Anatomia Umana (in 6 voll.), III
vol., p. 311, UTET, Torino 1972.
[3] In una descrizione anatomica semplificata, che non consideri il triangolo pontino, la sua localizzazione è riferita alla parte superiore e mediale del pavimento del quarto ventricolo. Alcuni manuali indicano semplicemente come sede il Ponte dorsale, non considerando l’accesso dal quarto ventricolo dell’osservazione reale nella pratica di sala settoria. Nel trattato di anatomia umana Testut-Latarjet (3 riferimenti nel III vol., ed uno nel IV) e nel Gray’s Anatomy (edizione XXXIX del 2005) si trovano ulteriori elementi descrittivi. In termini linguistici, la denominazione locus coeruleus introdotta dagli antichi anatomisti non è corretta, perché l’ortografia latina è locus caeruleus.
[4] Note e Notizie 09-04-16 Il locus coeruleus rivisitato.
[5] Chimicamente l’adrenalina è la diossifenil-etanol-metil-ammina, ed ha il nucleo della pirocatechina (un difenolo con due ossidrili in posizione orto); perciò le reazioni di adrenalina e noradrenalina sono quelle di tutte le pirocatechine. Oltre alla reazione con i sali di cromo (riduce spontaneamente i sali di cromo: cromaffinità), si ricorda la colorazione in azzurro per la reazione con i sali ferrici.
[6] Al contrario, nella midollare del surrene si calcola circa un 80% di adrenalina e un 20% di noradrenalina. L’adrenalina e la noradrenalina possono essere separate mediante cromatografia su carta perché hanno Rf differenti.
[7] Le catecolamine con ruolo di neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale sono la dopamina e la noradrenalina.
[8] Svensson T. H., Peripheral,
autonomic regulation of locus coeruleus noradrenergic neurons in brain:
putative implications for psychiatry and psychopharmacology. Psychopharmacology (Berl) 92 (1): 1-7, 1987.
[9] Cit. in Svensson T. H., op. cit.
[10] Cfr. Svensson T. H., op. cit.
[11] Note e Notizie 09-04-16 Il locus coeruleus rivisitato.